Độc tố Botulinum - Cách tiếp cận và thực hành lâm sàng 13 năm tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp.

1. Vai trò độc tố Botulinum nhóm A

Độc tố botulinum (viết tắt là BoNT hay BTX) là độc tố thần kinh được sinh ra bởi vi khuẩn Clostridium botulinum – là một vi khuẩn gram dương có hình que, kỵ khí, sinh nha bào. Vi khuẩn này được phân loại thành 4 nhóm từ nhóm I - IV, trong đó chia thành 7 type (loại, dưới nhóm) từ A – G (A, B, C, D, E, F, G).

Năm 1989, FDA (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận botulinum toxin type A (BTX; Botox) điều trị bệnh lé mắt, co thắt mi mắt, co thắt nửa mặt.

Cơ thể chúng ta co cơ được là do ở đầu tận cùng thần kinh và bắp cơ có sự tiếp nối với nhau gọi là điểm tiếp hợp thần kinh – cơ (hay gọi là synape). Khi kích thích dây thần kinh thì đầu tận cùng dây thần kinh sẽ phóng thích chất acetylcholin vào điểm tiếp hợp này làm cho sự co cơ được diễn ra. BTX được FDA phê duyệt, hoạt động như một chất ức chế thần kinh cơ, chủ yếu thông qua việc ngăn chặn giải phóng acetylcholine tại điểm nối thần kinh cơ, dẫn đến liệt cơ tạm thời.

Cơ chế hoạt động: liên kết với thụ thể: BTX liên kết đặc hiệu với các thụ thể trên màng tế bào thần kinh vận động, thường là glycoprotein như SV2 (synaptic vesicle protein 2). Nội bào hóa: Sau khi liên kết, độc tố được nội bào hóa vào tế bào thần kinh thông qua quá trình endocytosis phụ thuộc thụ thể. Cắt protein SNARE: Bên trong tế bào, chuỗi nhẹ của BTX (một enzyme protease) cắt các protein SNARE (như SNAP-25), cần thiết cho việc giải phóng acetylcholine từ các túi synaptic vào khe synaptic. Ngăn chặn truyền tín hiệu thần kinh: Việc cắt protein SNARE làm gián đoạn giải phóng acetylcholine, dẫn đến giảm hoặc mất tín hiệu thần kinh đến cơ, gây liệt cơ tạm thời. Tác dụng ngăn cản sự phóng thích acetylcholine bắt đầu khoảng 2 – 5 ngày sau tiêm bắp và kéo dài ít nhất 15 ngày. Khi sự ức chế này giảm đi thì sự phóng thích acetylcholine sẽ phục hồi và cơ hoạt động trở lại. Như vậy, độc tính của các BoNT không gây chết tế bào thần kinh. Khoảng thời gian cho sự phục hồi đầy đủ trung bình khoảng 3 – 6 tháng. Gần đây, có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò ngược trở lại não bộ, giúp cải thiện chức năng vùng não sau đột quỵ trên những bệnh nhân co cứng cơ được tiêm độc tố này.

Cho đến nay, có nhiều chỉ định mở rộng được FDA chấp thuận như: co cứng cơ sau đột quỵ não, đau đầu Migraine, đau dây thần kinh số V, loạn trương lực cục bộ (cổ, bàn tay,…). Chế phẩm điều trị của botulinum đã được FDA (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) chấp thuận trong điều trị như: Onabotulinumtoxin A (Botox®), Abobotulinumtoxin A (Dysport®), Incobotulinumtoxin A (Xeomin®), Prabotulinumtoxin A (Jeuveau®), Rimabotulinumtoxin B (Myobloc®),…

2. Cách tiếp cận độc tố Botulinum nhóm A và kết quả đạt được sau 13 năm thực hiện

Tiếp cận người bệnh chúng tôi sử dụng những thang điểm phổ biến và dễ sử dụng để lượng giá trước tình trạng bệnh khi thực hiện tiêm Botulinum nhóm A.

Thang điểm Jankovic là một công cụ được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của chứng co giật nửa mặt, một tổn thương thần kinh gây co giật không tự chủ ở các cơ vùng mặt. Thang điểm này được phát triển để lượng hóa mức độ co giật dựa trên tần suất, mức độ nghiêm trọng và ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày của bệnh nhân.

Thang điểm Ashworth cải tiến (Modified Ashworth Scale - MAS) là một công cụ lâm sàng được sử dụng để đánh giá mức độ co cứng cơ (spasticity) ở bệnh nhân mắc các rối loạn thần kinh như đột quỵ, bại não, chấn thương tủy sống hoặc đa xơ cứng. Thang điểm này đo lường sức cản thụ động khi di chuyển một chi qua một phạm vi vận động, phản ánh mức độ co cứng của cơ.

Thang điểm Barthel không trực tiếp đánh giá co cứng cơ mà đo lường mức độ độc lập trong các hoạt động sinh hoạt hàng ngày như ăn uống, tắm rửa, di chuyển, và vệ sinh cá nhân. Tuy nhiên, nó có thể gián tiếp liên quan đến co cứng cơ vì tình trạng này ảnh hưởng đến chức năng vận động.

Thang điểm TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) là một công cụ được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của chứng co giật cơ cổ (spasmodic torticollis), còn gọi là loạn trương lực cơ cổ (cervical dystonia). Đây là thang điểm chuẩn hóa, được thiết kế để lượng hóa các triệu chứng liên quan đến loạn trương lực cổ, bao gồm mức độ nghiêm trọng của tư thế bất thường, mức độ đau, và ảnh hưởng đến chức năng sinh hoạt hàng ngày.

Thang điểm DASH (Disabilities of the Arm, Shoulder, and Hand) là một công cụ chuẩn hóa được sử dụng để đánh giá mức độ khuyết tật và chức năng của chi trên, bao gồm vai, cánh tay, và bàn tay. Thang điểm này đặc biệt hữu ích trong việc đánh giá rối loạn ở bàn tay bằng cách đo lường mức độ ảnh hưởng của các triệu chứng đến hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống.

Thang điểm MIDAS (Migraine Disability Assessment) là một công cụ chuẩn hóa, được sử dụng để đánh giá mức độ ảnh hưởng của đau đầu do Migraine đến khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân.

Thang điểm FTM (Fahn – Tolosa – Marin) là một công cụ lâm sàng được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của run, đặc biệt trong các rối loạn như run vô căn, bệnh Parkinson, hoặc các rối loạn vận động khác. Được phát triển bởi Fahn, Tolosa và Marin, thang điểm này tập trung vào việc đánh giá run theo các khía cạnh như vị trí, mức độ nghiêm trọng, hoạt động gây run, và tác động đến chức năng sinh hoạt hàng ngày.

Thang điểm YGTSS (Yale Global Tic Severity Scale) là một công cụ đánh giá lâm sàng được sử dụng để đo lường mức độ nghiêm trọng của các tật máy vận động (motor tics) và tật máy âm thanh (phonic tics).

Một số kết quả đạt được…

Loạn trương lực (Dystonia) là một thể rối loạn vận động được đặc trưng bởi sự co cơ dai dẳng hoặc từng đợt tạo ra những cử động hoặc tư thế bất thường, lặp đi lặp lại. Thường có tính chất định hình, kiểu xoắn vặn hoặc dạng run; khởi phát hoặc nặng hơn với hoạt động chủ ý. Loạn trương lực cục bộ, đơn độc, thường ở người trưởng thành, không rõ căn nguyên là hay gặp nhất, như: loạn trương lực cổ, mi mắt,  bàn tay,…

Co thắt nửa mặt là những rối loạn vận động thường do chèn ép dây thần kinh số VII nguyên nhân xung đột mạch máu, khối chèn ép,… gây co thắt cơ vùng mặt chi phối bởi dây thần kinh số VII không kiểm soát. Co thắt mi mắt cũng là một dạng rối loạn vận động cục bộ vùng cơ vòng mi, nguyên nhân do bất thường của cấu trúc hạnh nền, thuốc an thần kinh,…

Loạn trương lực cổ (cervical dystonia), khởi đầu được gọi là vẹo cổ co thắt (spasmodic torticollis) và được mô tả lần đầu bởi Foltz vào năm 1959, là một hội chứng thần kinh mà đặc trưng là sự bất thường của tư thế đầu và cổ do bởi sự co cứng không chú ý của các cơ vùng cổ tạo ra. Loạn trương lực cổ được phân ra là bốn thể loại dựa vào hưởng chính của tư thế đầu: cổ xoay (torticollis) – xoay đầu bất thường sang phải hoặc sang trái trên mặt phẳng ngang, cổ nghiêng (laterocollis) – đầu nghiêng về vai phải hoặc vai trái, cổ gập trước (antecollis) – đầu bị kéo ra trước với cổ gập, cổ ngửa sau (retrocollis) – đầu bị kéo ra sau với cổ ngửa quá mức.

Loạn trương lực cục bộ bàn tay (focal hand dystonia – FHD) là tình trạng co cơ ở bàn tay không theo chủ ý, sự co cơ này nặng lên khi làm những hoạt động có mục đích. Về cơ chế bệnh sinh, có 3 giả thuyết: hoạt động cơ bị rối loạn mất sự ức chế, rối loạn sự chuẩn bị động tác, vai trò của rối loạn cảm giác trong loạn trương lực cơ khu trú.

Đau thần kinh (neuropathic pain) có thể gặp là đau thần kinh đái tháo đường (diabetic neuropathic pain), đau dây thần kinh số V (trigeminal neuralgia), đau dây thần kinh sau zona (postherpetic neuralgia), …

Cơ chế đau thần kinh có liên quan đến quá trình nhạy cảm hóa trung ương và ngoại biên. Sau khi tổn thương mô, các dưỡng bào và đại thực bào được hoạt hóa và một số tế bào miễn dịch được của máu được bổ sung. Nhiều loại chất trung gian hóa học gây viêm được phóng thích như yếu tố gây hoại tử khối u alpha, interleukin-1beta, interleukin-6, prostaglandins, cyclooxygenase 2, … Các chất này liên quan trực tiếp đến đau qua tác động trên thụ thể đau hoặc gián tiếp bằng cách tăng cường phóng thích các chất trung gian hóa học liên quan đau. Tổn thương hỗn hợp các sợi thần kinh hướng tâm C và A delta cũng gây ra các phóng lực lạc vị (ectopic discharge), dẫn đến tích tụ các kênh natri thông qua cơ chế thích ứng thần kinh và sự biến đổi của hệ thống điều hòa và từ đó làm giảm ngưỡng thụ thể đau. Những phóng lực này còn gây ra nhạy cảm trung ương làm tăng đau thần kinh; thụ thể NMDA (N-methyl -D- aspartate) dành cho chất dẫn truyền thần kinh kích thích glutamate đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển tính nhạy cảm trung ương. Sự co thắt cơ cùng sự giải phóng CGRP (calcitonin -gene related peptide) cũng làm tăng đau.

Cơ chế tác động của BTX-A trong đau thần kinh. BTX-A ức chế tế bào cơ trơn mạch máu thần kinh, do đó gây giãn mạch. BTX-A ức chế sự phóng thích của nhiều chất dẫn truyền thần kinh liên quan đau ở đầu tận sợi thần kinh hướng tâm như norepinephrine, CGRP,… ; các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đau này có thể kích thích sự khử cực của các sợi C. Các nghiên cứu cho thấy gián đoạn phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đau có thể ức chế sự nhạy cảm hóa ngoại biên của cảm nhận đau. ATP ngoại bào có liên quan đến nhiều quá trình cảm giác, trong đó có đau. Có bằng chứng cho thấy rằng sự hoạt hóa thụ thể purin P2X3 bởi ATP tạo ra ảnh hưởng cảm nhận đau mạnh hơn ở mô đang bị viêm; đã có báo cáo cho thấy BTX-A có thể chẹn các thụ thể này vốn chỉ hiện diện trong các noron cảm giác. BTX-A cũng ức chế sự chuyển vị của thụ thể capsaicin (thụ thể vaniloid, một thành viên của phân họ V kênh điện thế dương thụ thể thoáng qua) vốn là một protein chịu trách nhiệm cho nhận cảm đau viêm ngoại biên của các đầu tận thụ thể đau ngoại biên. Trong một nghiên cứu gây đau bằng formalin, BTX-A được phát hiện có hiệu lực kháng nhận cảm đau vốn liên quan với sự ức chế các đầu tận cùng hướng tâm nguyên phát phóng thích glutamate. Glutamate là một acid amin kích hoạt và thông qua ảnh hưởng sau sinap của nó qua các thụ thể NMDA, có tác động kích gợi cũng như duy trì sự nhạy cảm hóa trung ương của cảm giác đau. Điều đó cho thấy vai trò tác động gián tiếp trong hệ thần kinh trung ương.

Đau đầu Migraine mạn tính vẫn là một thách thức trong thực hành hiện nay. Trên cơ sở nghiên cứu Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) chúng tôi đã tiến hành được 129 trường hợp tiêm Botulinum nhóm A trong đó có 15 trường hợp tiến hành tiêm Botulinum nhóm A dưới hướng dẫn siêu âm vào các khớp sọ với tổng liều là 300 đơn vị Onabotulinum. Kỹ thuật này hướng vào các khớp sọ, nơi giàu các đầu mút thần kinh cảm thụ đau, thay vì tiêm vào cơ đầu và cổ thông thường. BoNT-A ức chế sự giải phóng acetylcholine và các peptide cảm thụ đau (ví dụ: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)) tại các đầu mút thần kinh, làm giảm sự nhạy cảm ngoại biên và trung ương. Các khớp sọ, với mật độ sợi thần kinh dày đặc, là mục tiêu lý tưởng cho liệu pháp này. BTX-A được hấp thụ bởi các đầu mút thần kinh ở các khớp nối và được truyền qua các đường dẫn thuận và ngược đến các dây thần kinh hướng tâm màng não, làm giảm viêm và đau thần kinh. Các nghiên cứu cho thấy tiêm BTX-A nhắm đích vào vị trí khớp sọ có thể hiệu quả hơn tiêm bắp trong việc giảm tần suất, cường độ và thời gian đau nửa đầu.

Co cứng cơ là một rối loạn vận động do tăng trương lực cơ phụ thuộc tốc độ có tăng phản xạ gân xương, là hậu quả của tình trạng quá kích thích của cung phản xạ, co cứng cơ là một thành phần của hội chứng neuron vận động trên. Co cứng cơ do đột quỵ não là nguyên nhân hay gặp.

ktk@vn